Choroba Huntingtona (ru)

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ ГЕНТИНГТОНА

О БОЛЕЗНИ ГЕНТИНГТОНА

DNA

Болезнь Гентингтона (HD – Huntington’s Disease) – это редкое врожденное нейродегенеративное заболевание. Встречается с частотой 1,63-9,95 случаев на 100 000 жителей Европы, реже поражает коренные народы других континентов. Симптоматология включает двигательные расстройства, деменцию, а также изменение настроения и поведения. Болезнь Гентингтона наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска развития заболевания у потомков, независимо от пола. Возраст появления клинических симптомов носит непостоянный характер и его трудно предсказать. Чаще всего болезнь Гентингтона проявляется после 40-50 лет, но также зарегистрированы случаи заболевания в возрасте от 2 до 80 лет. Ювенильная болезнь Гентингтона (JHD – Juvenile Huntington’s Disease) – это так называемый «вариант Вестфаля», при котором первые симптомы появляются в возрасте до 20 лет. Эта форма поражает 5-10% носителей мутантного гена, и только у 1% симптомы болезни Гентингтона развиваются в возрасте до 10 лет.

У здоровых людей количество CAG-повторов не превышает 26. При 36-39 повторах наблюдается неполная пенетрантность гена, что означает, что симптомы хореи Гентингтона могут, но не должны появится. При количестве повторов >39 пенетрантность гена полная, а проявление симптомов полное. Существует взаимосвязь между возрастом появления симптомов и количеством CAG-повторов: у пациентов, у которых начало заболевания приходится на зрелый возраст, в среднем встречается 40-50 повторов, при ювенильной форме >60, а в случае очень раннего проявления заболевания – даже более 200. Считается, что возраст заболевания определяется другими генами – модуляторами и факторами окружающей среды. Нестабильность мутаций во время гаметогенеза, а особенно сперматогенеза, может привести к феномену антиципации, когда количество CAG-повторов в следующем поколении умножается, что проявляется в более раннем появлении симптомов и более тяжелом течении болезни Гентингтона. Благодаря молекулярно-генетическим исследованиям методом ПЦР можно почти со стопроцентной уверенностью исключить или подтвердить носительство мутантного гена у больного или его родственников. Из-за отсутствия эффективных методов предотвращения развития болезни Гентингтона, генетические исследования не проводятся у бессимптомных детей до 18 лет.

Потеря значительной части нейронов, в первую очередь ГАМКергических медиальных шиповатых нейронов в хвостатом ядре, которые являются частью промежуточного пути экстрапирамидной системы, вызывает затруднения при торможении движений, что проявляется хореей. Нейродегенеративный процесс при болезни Гентингтона носит обобщенный характер и затрагивает также кору головного мозга (особенно слой VI), таламусы, черное ретикулярное вещество, верхнюю оливу и глубокие ядра мозжечка. По мере прогрессирования болезни исчезает большая часть шиловидных ГАМКергических нейронов, включая те, которые образуют прямой путь, затем появляются симптомы паркинсонизма, характерные для терминальной стадии болезни.

Форма болезни Гентингтона, которая проявилась в зрелом возрасте, характеризуется появлением триады симптомов: непроизвольные движения, когнитивные нарушения, а также расстройства поведения и настроения. Эти симптомы болезни Гентингтона проявляются у пациентов с разной интенсивностью. Спектр двигательных симптомов широк и включает, прежде всего, хореические непроизвольные движения, нарушение саккадных движений глазных яблок, а также нарушение осанки и равновесия, дистонические движения и миоклонию, дизартрию и дисфагию, а также паркинсонический синдром на поздней стадии заболевания. Когнитивные расстройства представляют собой подкорковую деменцию и включают: расстройства внимания и исполнительных функций, нарушение рабочей памяти, скованность мышления, замедление процесса обучения, выборочно нарушенную способность пациентов распознавать отрицательные эмоции. Существует также широкий спектр психических расстройств: от подавленного настроения, повышенного уровня тревожности или раздражительности, депрессии, обсессивно-компульсивных расстройств аж до параноидных синдромов и неоднократных попыток суицида.

Среди двигательных расстройств ювенильная форма болезни Гентингтона характеризуется паркинсоническим синдромом (ригидность и брадикинезия), а не хореей. В варианте Вестфаля гораздо чаще, чем при классической форме, наблюдается также дистония, атаксия, дизартрия, пирамидные симптомы и эпилепсия. Расстройства настроения и поведения являются первым симптомом ювенильной формы болезни Гентингтона почти у 1/3 больных. Спектр расстройств широк: от раздражительности, импульсивности, подавленного настроения, алкогольной и наркотической зависимости аж до психотических состояний с агрессивным поведением и депрессий с суицидальными мыслями и попытками самоубийства.

neuron

  • Симптомы болезни Гентингтона:
    • двигательные
      • хореические движения
      • тремор
      • снижение мышечного тонуса (повышение в варианте Вестфаля)
      • дизартрия, дисфагия
    • немоторные
      • психиатрические (9% самоубийств)
      • подкорковая деменция

ЦЕНТР КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ГЕНТИНГТОНА

КОНСУЛЬТАЦИОННЫЙ ЦЕНТР – квалификационная процедура

  • Предварительное направление пациента на хирургическое лечение хореи Гентингтона – онлайн-консультация нейрохирурга – кандидат мед. наук В. Либёнка.
  • Направление пациента на дальнейшее хирургическое лечение (DBS – глубокая стимуляция мозга) и реабилитацию, в том числе консультация:
    • Невролога
    • Нейропсихолога
    • Психиатра
    • Реабилитолога
    • Нейрологопеда
    • Нейрохирурга – показания к дальнейшему хирургическому лечению болезни Гентингтона и/или реабилитации.
  • Предварительное направление пациента на анестезию (в случае направления на процедуру DBS) – онлайн-консультация анестезиолога

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ ГЕНТИНГТОНА – НЕЙРОСТИМУЛЯЦИЯ (DBS) – пребывание в клинике около 5 дней

  • Проверка направления на процедуру DBS, включая консультацию:
    • Анестезиолога,
    • Нейрохирурга,
  • Хирургическая процедура,
  • Периоперационная реабилитация (физиотерапевтическая и нейрологопедическая),
  • Послеоперационный контроль (бесплатно) в течение до 1 месяца после операции,

РЕАБИЛИТАЦИЯ

  • На основании показаний мониторинг-контроля – комплексного, составляется индивидуальная программа реабилитации пациента,
  • Реализация индивидуальной программы реабилитации в рамках 2-3-недельных реабилитационных курсов с участием: физиотерапевта, нейрологопеда и нейропсихолога.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Почему именно нейростимуляция в лечении болезни Гентингтона?

Ближайшее будущее принадлежит нейростимуляции. В отличие от трансплантации тканей, этот метод получил всеобщее признание, а количество прооперированных пациентов во всем мире достигает 100 тыс. Количество научных публикаций и новых применений этого метода стремительно растет. Уже сегодня проводятся клинические испытания с применением нейростимуляции при ожирении, нарушениях памяти, болезни Альцгеймера и даже при нарушениях сознания у пациентов после черепно-мозговых травм. Полученные результаты впечатляют – пациентов, которые годами оставались в состоянии, напоминающем кому, удалось вывести из нее, а предыдущие результаты показывают, что эффект от нейростимуляции может быть постоянным. Это связано с высокотехнологичными решениями, используемыми в стимуляторах. Каждый раздражающий электрод снабжен 4 независимыми контактами с возможностью раздельного программирования параметров стимулирующего тока в униполярной или биполярной конфигурации (в униполярной конфигурации корпус генератора импульсов выполняет роль анода). Это дает почти 30 000 сочетаний теоретически возможных настроек. Таким образом, в отличие от повреждающего лечения, в случае истощения эффектов нейростимуляции обычно достаточно умело перепрограммировать устройство, чтобы получить клиническое улучшение.

Почему процедуру лучше проводить более молодым пациентам:

  • Значительное и продолжительное функциональное улучшение
  • Усиление эффекта микроповреждения и непосредственное улучшение после операции (без усиленных нейропластических изменений)
  • Низкий периоперационный риск, хорошее сотрудничество с пациентом
  • Меньшая атрофия мозга – большая безопасность имплантации
  • Необходимость в проведении РКИ

Механизм действия глубокой стимуляции мозга при болезни Гентингтона

  • Непосредственные эффекты стимуляции: региональная деполяризация и гиперполяризация клеточной мембраны (аксона – самый нижний порог)
  • Косвенные (вторичные) эффекты: активация афферентных окончаний – синаптические эффекты (стимуляция или ингибиция соседних клеток)
  • Катодная или биполярная стимуляция (основана на немедленном эффекте нейростимуляции при болезни Паркинсона и эссенциальном треморе):
    • 120-180 Гц
  • 5-10 Гц – усиливает симптомы
  • 10-50 Гц – без улучшения

Результаты лечения хореи Гентингтона

  • Всего было выполнено 30 процедур
  • Полные результаты получены в группе из 20 пациентов, прооперированных в 2015-2019 гг.: 15 женщин и 5 мужчин
  • От 27 до 50 лет (средний возраст 38)
  • 4 человека с вариантом Вестфаля
  • Продолжительность симптомов от 3 до 8 лет (в среднем 5)
  • Неэффективность фармакологического лечения (например, тетрабеназином)
  • Подтверждение БГ в генетических тестах
  • FU >6 месяцев (6-46)
  • Клинически:
    • хореические движения шеи, туловища, конечностей, лицево-нижнечелюстные гиперкинезы: 16 пациентов
    • брадикинезия и дистония: 4
    • дизартрия: 16
    • дисфагия: 11
    • нарушение походки: 11
    • при нейропсихологическом исследовании умеренная подкорковая дисфункция
    • исключены: эндогенная депрессия, психозы

Осложнения

  • Инфекции (≈1%)
  • Другие (<1%)
    • Связаны с отбором пациентов
    • Связаны с ошибками методов визуализации
    • Связаны со слишком большим количеством введенных микроэлектродов
    • Связаны с повреждением импланта
    • Вызваны действием электромагнитного поля
    • Связаны со стимуляцией соседних структур
    • Тяжелые осложнения (постоянный дефицит или смерть) 2/1000

Результаты – сводка

  • Уменьшение хореи – 16/16 (100%)
  • Уменьшение ригидности мышц, дистонии – 4/4 (100%)
  • Исправление дизартрии – 12/16 (75%)
  • Дисфагии – 6/11 (54,5%)
  • Уменьшение нарушений походки – 6/11 (54,5%)
  • Брадикинезия – как SE у 2 пациентов – улучшение после LFS
  • Улучшение качества жизни – 17/20 (85%)
  • Эффекты стимуляции сохраняются в течение 50 месяцев наблюдения (в варианте Вестфаля необходимо изменить настройки – HFS, LFS, активация множественных контактов)

Выводы

  • Двусторонняя одновременная стимуляция GPi-GPe – это безопасный и эффективный метод лечения хореических движений на ранних стадиях болезни Гентингтона.
  • Планируется провести проспективные исследования с контрольной группой по оптимальному определению анатомической мишени, времени проведения процедуры и влиянию стимуляции на когнитивные расстройства, настроение и познавательные функции

Суть лечения нейростимуляцией

Используемое сейчас устройство похожее на кардиостимулятор – оно состоит из батареи, подключенной к генератору электрических импульсов, кабеля и электрода. Вся система имплантируется подкожно: генератор импульсов обычно размещается ниже ключицы и через кабель подключается к стимулирующему электроду, хирургически имплантированному в выбранную область мозга. Если процедура должна вызвать двусторонний эффект, необходимо имплантировать электроды с обеих сторон. После того, как включить стимуляцию, протекающий ток обратимым образом изменяет активность раздражаемой области, что приводит к функциональному улучшению пациента. Управление стимулятором осуществляется телеметрически с помощью программатора. На рынке уже доступны модели, которые позволяют осуществлять чрескожную зарядку аккумулятора с использованием явления электромагнитной индукции. Именно этот тип устройства используется при хирургическом лечении в нашей клинике.

Первоначально этот метод был предназначен для пациентов с наиболее тяжелыми формами заболеваний, которые исчерпали другие, менее инвазивные терапевтические возможности. В настоящее время все чаще на процедуры направляются молодые люди, находящиеся на более ранней стадии заболевания, которым стимуляция может принести большую пользу и даже замедлить прогрессирование хореи Гентингтона.

Стимулятор компании «Boston Scientific»

Vercise Gevia

Для нейростимуляции глубоких структур головного мозга при болезни Гентингтона мы используем перезаряжаемый стимулятор «Vercise Gevia»:

  • До 25 лет непрерывной работы, без замены батареи
  • Меньший вес и размер устройства, пациент чувствует меньший дискомфорт после его имплантации
  • Возможность проведения МРТ-исследований
  • Индуктивная зарядка каждые 1-3 недели
  • Беспроводной пульт дистанционного управления, контролирующий работу устройства

Использование направленных электродов для электростимуляции глубоких структур головного мозга позволяет:

  • Снизить расход заряда батареи стимулятора
    • В случае перезаряжаемых стимуляторов – это увеличивает время работы устройства между зарядками
    • В случае неперезаряжаемых стимуляторов – продлевается срок службы стимулятора до его необходимой замены
  • Повысить эффективность электростимуляции за счет направленного (в секторе 120°) воздействия на выбранные структуры мозга.

Как проводится операция DBS:

Процедура имплантации:

  • МРТ-исследование
  • Планирование траектории имплантации
  • Крепление стереотаксической рамки
  • Объединение МРТ-изображений и определение стереотаксических координат
  • Подготовка операционной
  • Расположение пациента и подготовка операционного поля
  • Проверка правильности установки рамки на фантоме
  • Разрез кожи, вскрытие черепа и фиксация системы «Stimlock»
  • Микрорекординг
  • Макростимуляция
  • Имплантация окончательного электрода и проверка его положения
  • Имплантация стимулятора

Процедура имплантации электродов проводится в анальгоседации (после внутривенного введения седативных и анальгетических препаратов), после крепления к голове пациента специальной стереотаксической рамки (устройства, позволяющего точно вводить электроды в мозг), на которую проецируются МРТ-изображения, сделаны в день операции, уже с рамкой на голове. Полученная таким образом пространственная визуализация внутренней части черепа позволяет, с помощью компьютерного программного обеспечения, точно наводить на цель (которой чаще всего является бледный шар) и определить безопасный путь, по которому электроды будут подведены к ней (по прямой линии, из-за их формы; в обход кровеносных сосудов, борозд и желудочков головного мозга).

  • Планирование операции DBS основано на инновационном методе обследования пациента со стереотаксической рамкой – только на МРТ, что позволяет значительно повысить точность имплантации мозговых электродов с максимальным отклонением в пределах до 0,3 мм от запланированной цели.

Пробные электроды (обычно 2, толщиной с человеческий волосок) вводятся в мозг в лобную зону, над линией роста волос (чтобы волосы прикрыли последующие шрамы), через проделанное там отверстие для трепанации. Биоэлектрическая активность бледного шара, которую видно на видео-ЭЭГ-мониторинге, означает достижение цели. Теперь выбирается наиболее благоприятное расположение места стимуляции, что требует взаимодействия с пациентом (он выполняет определенные команды, например, сжимает и разжимает руку). После определения места, комплект пробных электродов вынимается и устанавливается окончательный (постоянный) электрод. Таким же образом электрод имплантируется в другое полушарие мозга.

  • Возможность использования направленных электродов, обеспечивающих секторную (120°) электростимуляцию, что повышает ее эффективность.
  • Стандартно имплантируются 8-контактные электроды, работающие во всех направлениях (360°), что позволяет проводить электростимуляцию различных слоев мозга в пределах 15,5 мм.

Следующий, последний этап процедуры по лечению болезни Гентингтона проводится под общим наркозом, в положении лежа (до этого пациент находился в сидячем положении). Это этап, на котором нейрохирург направляет провода электродов под кожей шеи и головы, в специальных туннелизаторах (вид направляющих), и подключает их к батарее, которая подкожно имплантируется в подключичную область.

  • Для улучшения эффектов лечения во время пребывания в клинике мы используем периоперационную реабилитацию.
  • Результаты процедуры оцениваются во время бесплатного послеоперационного осмотра в срок до 1 месяца со дня проведения процедуры.

РЕАБИЛИТАЦИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЕЗНИ ГЕНТИНГТОНА

  • Реабилитация пациента проводится на основании показаний комплексного мониторинг-контроля и индивидуальной программы его реабилитации
  • Индивидуальная программа реабилитации пациента осуществляется в рамках 2-3-недельных реабилитационных курсов с участием: физиотерапевта, нейрологопеда и нейропсихолога.
  • Реабилитация может применяться на любом этапе лечения болезни Гентингтона, особенно после операции DBS.
  • Во время реабилитации пациент размещается в гостинице рядом с клиникой, где он может проживать в одной комнате с сопровождающим лицом.

КОНТАКТ

ПАЦИЕНТЫ О НАС

ПЕРСОНАЛ

СМИ О НАС