Choroba Huntingtona (inne jezyki)

BEHANDLUNG DER CHOREA HUNTINGTON

ÜBER DIE CHOREA HUNTINGTON

DNA

Die Huntington-Krankheit (HD – Huntington´s Disease) gehört zu seltenen, eingeborenen neurodegenerativen Krankheiten. Sie tritt mit der Häufigkeit bei 1,63-9,95 / 100.000 Einwohner in Europa auf, seltener wird sie bei der Urbevölkerung anderer Kontinenten beobachtet. Die Symptomatologie umfasst Bewegungsstörungen, Demenz sowie Änderungen der Stimmung und der Verhaltensweisen. Die Chorea Huntington wird autosomal dominant vererbt, was bedeutet das 50%ige Risiko der Vererbung der Mutation durch das Kind eines Erkrankten ohne Rücksicht aufs Geschlecht besteht. Das Alter des Auftretens der klinischen Symptome ist variabel und schwer vorherzusehen. Am häufigsten beginnt es in der 4.-5. Lebensdekada, jedoch in der Literatur wurden schon Fälle der Erkrankung zwischen dem 2. und 80. Lebensjahr beschrieben. Die juvenile Form der Krankheit (JHD – Juvenile Huntington´s Disease) das ist sog. Westphal-Variante, in welcher die ersten Symptome vor dem 20. Lebensjahr zum Vorschein kommen. Diese Form betrifft 5-10% der Träger des mutierten Gens und nur bei 1% treten die Symptome der Huntington-Krankheit vor dem 10. Lebensjahr auf.

Bei den gesunden Personen überschreitet die CAG-Wiederholung 26 nicht. Im Falle von 36-39 Wiederholungen tritt eine unvollständige Penetration des Gens, was bedeutet, dass die Symptome der Chorea Huntington auftreten können, jedoch nicht müssen. Bei der Zahl der Wiederholungen bei > 39 ist die Genpenetration vollständig und das Auftreten der Symptome sicher. Es besteht der Zusammenhang zwischen dem Alter des Auftretens der Symptome und der Zahl der CAG-Wiederholung: bei Patienten mit dem Anfang der Krankheit im Erwachsenenalter treten durchschnittlich 40-50 Wiederholungen auf, bei der juvenilen Form > 60 und im Falle einer sehr frühen Manifestation der Krankheit – sogar über 200. Es wird die Meinung vertreten, dass für den Alter, in dem die Erkrankung auftritt, andere Gene mitentscheidend sind – Modulatoren und Umweltfaktoren. Die Instabilität der Mutation während des Gametogeneseprozesses, insbesondere Spermatogenese, kann zu dem Phänomen der Antizipation führen, das in der Vervielfachung der Zahl der CAG-Wiederholungen in nächster Generation besteht, was sich durch früheres Auftreten der Symptome und schwereren Verlauf der Huntington-Krankheit manifestiert. Dank der genetischen PCR-Untersuchungen lässt sich mit beinahe 100%iger Sicherheit das Vorhandensein des mutierten Gens bei einer kranken Person oder ihrer Verwandten bestätigen oder ausschließen. Da bisher effektive Methoden der Vorbeugung der Entwicklung der Huntington-Krankheit fehlen, werden keine genetischen Untersuchungen bei Kindern ohne Symptome bis zum 18. Lebensalter durchgeführt.

Der Verlust eines signifikanten Teils der Neuronen an der ersten Reihe GABAergischen mittelgroßen dornentragenden Projektionsneuronen im Schwanzkern, die das Element des mittelbaren Wegs des Extrapyramidalsystems sind, führt zu der Schwierigkeit in der Hemmung von Bewegungen, was durch Chorea zum Vorschein kommt. Der neurodegenerative Prozess in der Huntington-Krankheit hat allgemeinen Charakter und betrifft auch die Großhirnrinde (insbesondere VI. Schicht), Sehhügel, Substantia nigra, obere Olive und tiefen Kern des Kleinhirns. Mit dem Fortschritt der Krankheit atrophieren die meisten dornentragenden GABAergischen Neuronen, welche auch den direkten Weg darstellen. Dann zeigen sich charakteristische Symptome für die dekadente Phase der Krankheit, nämlich die Parkinson-Symptome.  

Die Variante der Chorea Huntington, die im Erwachsenenalter beginnt, zeichnet sich durch eine Triade der Symptome: unwillkürliche Bewegungen, kognitive Störungen sowie Stimmungs- und Verhaltensstörungen. Diese Symptome der Huntington-Krankheit treten bei den Patienten mit unterschiedlicher Stärke auf. Das Spektrum der Bewegungssymptome ist breit und umfasst insbesondere unwillkürliche Hyperkinesen, Sakkadestörungen des Augenapfels sowie Haltungs- und Gleichgewichtsstörungen, dystonische Bewegungen und Myoklonie, Dysarthrie und Dysphalgie sowie Parkinson-Syndrom im späten Stadium der Krankheit. Die kognitiven Störungen haben den Charakter der subkortikalen Demenz und umfassen: Aufmerksamkeitsstörungen und die Störung der Ausführungsfunktionen, Störungen im Bereich des operativen Gedächtnisses, Denkensteifheit, Verlangsamung der Lernprozesse, selektive Störung der Erkennung durch die Kranken der negativen Emotionen. Breit ist auch das Spektrum der psychischen Störungen von der schlechten Laune, Angstgefühlen oder Empfindlichkeit über die Depression, obsessiv-kompulsive Störungen bis hin zu den paranoiden Symptomen und vermehrter Suizidneigung.

Die juvenile Form der Huntington-Krankheit zeigt sich im Bereich der Bewegungsstörungen vermehrt das Parkinson-Syndrom (Steifheit und Bradykinese) und nicht die Chorea. In der Westphal-Variante, bedeutend häufiger als in der klassischen Variante, beobachtet man auch Dystonie, Ataxie, Dysarthrie, Pyramidenbahnzeichen und Epilepsie. Die Stimmungs- und Verhaltensstörungen gehören zu den ersten Symptomen der juvenilen Form der Chorea Huntington (bei 1/3 der Kranken). Das Spektrum der Störungen ist umfassend, beginnend mit der Empfindlichkeit, Impulsivität, schlechter Laune über die Alkohol- und Drogenabhängigkeit bis hin zu psychotischen Zuständen mit Aggressivität und Depressionen und Suizidneigung.

neuron

  • Symptome der Huntington-Krankheit:
    • im Bereich der Bewegung:
      • unwillkürliche Hyperkinesen
      • Zittern
      • verminderte Muskelanspannung (erhöht bei der Westphal-Variante)
      • Dysarthrie, Dysphalgie
    • übrige:
      • psychiatrische (9% Suizid)
      • subkortikale Demenzen

ZENTRUM FÜR KOMPLEXE BEHANDLUNG DER HUNTINGTON-KRANKHEIT

KONSULTATIONSZENTRUM – Qualifizierungsverfahren

  • Erstqualifizierung zu der OP-Behandlung – neurochirurgische Beratung online– Dr. Med. W. Libionka.
  • Qualifizierung zu der weiteren OP-Behandlung (DBS) und Rehabilitation, darunter:
  • neurologische Konsultation
  • neuropsychologische Konsultation
  • psychiatrische Konsultation
  • Konsultation bezüglich der Rehabilitation
  • neurologopädische Konsultation
  • neurochirurgische Konsultation – Indikation zu der weiteren operativen Behandlung und/oder Reha.
  • Anästhesiologische Erstqualifizierung (bei der Qualifizierung zu dem DBS-Eingriff) – anästhesiologische Beratung online

 

KONSULTATIONSZENTRUM – Überwachung der Therapie

  • Komplexe Aufsichtskontrolle (für Patienten nach DBS), darunter
    • neurologische Konsultation,
    • neuropsychologische Konsultation – Beurteilung der Defizite der kognitiven Fähigkeiten,
    • neurologopädische Konsultation,
    • Konsultation bezüglich der Physiotherapie,
    • neurochirurgische Konsultation – die letzte immer mit der Programmierung von DBS
  • Eingeschränkte Aufsichtskontrolle (für Patienten nach DBS), darunter:
    • neurologische Konsultation,
    • neurochirurgische Konsultation – die letzte immer mit der Programmierung von DBS
  • Komplexe Aufsichtskontrolle (für Patienten ohne DBS), darunter
    • neurologische Konsultation,
    • neuropsychologische Konsultation – Beurteilung der Defizite der kognitiven Fähigkeiten,
    • neurologopädische Konsultation,
    • Konsultation bezüglich der Physiotherapie
  • Eingeschränkte Aufsichtskontrolle (für Patienten ohne DBS), darunter:
    • neurologische Konsultation in der Beratungsstelle oder Videokonsultation

Um die optimale Funktionsweise des Stimulators (DBS) zu gewähren, empfiehlt sich die Aufsichtskontrollen nach 3 und 6 Monaten nach dem Eingriff, später nicht seltener denn je 6 Monate durchzuführen.

OPERATIVE BEHANDLUNG DER HUNTINGTON-KRANKHEIT – Neurostimulation der tiefen Hirnstrukturen (DBS) – stationärer Aufenthalt ca. 5 Tage

  • Prüfung der Qualifizierung zu der DBS-Operation, darunter
    • anästhesiologische Konsultation
    • neurochirurgische Konsultation
  • Operation
  • Perioperative Rehabilitation (Physiotherapie und neurologopädische Reha)
  • Postoperative Kontrolle (kostenfrei) innerhalb 1 Monats nach der Operation

REHABILITATION

  • Die Patientenrehabilitation erfolgt in Anlehnung an die Empfehlungen aus der komplexen Aufsichtskontrolle sowie das individuelle Rehabilitationsprogramm
  • Das individuelle Rehabilitationsprogramm des Patienten findet im Rahmen von 2-3-wöchigen Turnussen unter der Beteiligung von Physiotherapeuten, Neurologopäden und Neuropsychologen.

OPERATIVE BEHANDLUNG

Warum ausgerechnet die Neurostimulation in der Behandlung der Chorea Huntington?

Die nächste Zukunft gehört der Neurostimulation. Im Gegensatz zu den Gewebetransplantationen erfreut sich diese Methode der allgemeinen Akzeptanz und die Zahl der weltweit operierten Patienten reicht bis zu einhundert Tausend. Die Zahl der wissenschaftlichen Publikationen und neuer Anwendungen dieser Methode wächst lawinenartig. Heutzutage sind klinische Studien unter der Anwendung der Neurostimulation bei Fettleibigkeit, Gedächtnisstörungen, Alzheimer-Krankheit und sogar bei Bewusstseinsstörungen bei Patienten nach Schädelhirntrauma am Laufen. Die Effekte sind spektakulär – es ist gelungen Kranke zu wecken, die in einem komaähnlichen Stadium jahrelang gesteckt haben und die bisherigen Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Effekte der Neurostimulation permanent sein können. Dazu tragen die in den Stimulatoren eingesetzten fortgeschrittenen technologischen Lösungen bei. Jede wirkende Elektrode ist mit 4 unabhängigen Kontakten mit der Möglichkeit der gesonderten Programmierung der Parameter des stimulierenden Stroms in der ein- bzw. zweipoliger Konfiguration ausgestattet (das Gehäuse des Impulsgenerators spielt die Rolle einer Anode in der einpoligen Konfiguration). Das gibt fast 30.000 theoretisch mögliche Einstellungen. Im Gegensatz zu den zerstörenden Eingriffen, langt es im Falle der Erschöpfung der Effekte der Neurostimulation, grundsätzlich nur geschickt den Apparat umzuprogrammieren, um eine klinische Besserung zu erreichen.

Warum sollte der Eingriff bei jüngeren Patienten durchgeführt werden:

  • Höhere, langfristigere Funktionsverbesserung
  • Höhere Effekte der Mikrolesien und direkte Verbesserung nach dem Eingriff (keine verstärkten neuroplastischen Veränderungen)
  • Niedriges perioperatives Risiko, gute Mitwirkung des Patienten
  • Kleinere Hirnatrophie
  • Die Durchführung von RCT ist notwendig

Mechanismus der tiefen Hirnstimulation bei der Chorea Huntington:

  • Direkte Effekte der Stimulation: regionale Depolarisation und Hyperpolarisation der Zellhaut (Axone – die niedrigste Schwelle)
  • Unmittelbare (sekundäre) Effekte: Aktivierung der afferenten Enden – synaptische Effekte (Anregung oder Inhibition der benachbarten Zellen)
  • Kathodische oder zweipolige Stimulation (in Anlehnung an den sofortigen Effekt der Neurostimulation in der Parkinson-Krankheit und essentiellem Tremor)
    • 120-180 Hz
  • 5-10 Hz – verstärkt die Symptome

10-50 Hz – keine Besserung

Therapieergebnisse der Chorea Huntington:

  • Es wurden insgesamt 30 Operationen durchgeführt
  • Komplette Ergebnisse wurde mit einer Gruppe an 20 Patienten gewonnen, die in den Jahren: 2015-2019 operiert wurden: 15 Frauen und 5 Männer
  • 27 bis zu 50-jährige Patienten (Durchschnitt 38)
  • 4 Personen mit Westphal-Version
  • Dauer der Symptome von 3 bis zu 8 Jahren (Durchschnitt 5)
  • Unwirksamkeit der pharmakologischen Behandlung (u.a. mit Tetrabenazin)
  • HD-Bestätigung in den genetischen Tests
  • FU >6 Monate (6-46)
  • Klinische Symptome:
    • Chorea-Bewegungen im Bereich: Hals, Rumpf, Extremitäten, fazial-mandibularen Hyperkinesen: 16 Patienten
    • Bradykinesie und Dystonie: 4
    • Dysarthrie: 16
    • Dysphalgie: 11
    • Gangstörungen: 11
    • In der neuropsychologischen Untersuchung mäßige subkortikale Demenz
    • Ausgeschlossen: endogene Depression, Psychosen

Komplikationen

  • Infektionen (≈1%)
  • Sonstige (<1%)
  • verbunden mit der Auswahl der Patienten
  • verbunden mit den Bildgebungsfehlern
  • verbunden mit zu hoher Menge der eingeführten Mikroelektroden
  • verbunden mit der Beschädigung des Implantats
  • aufgrund der Wirkung des magnetischen Feldes
  • verbunden mit der Stimulation der benachbarten Strukturen
  • schwere Komplikationen (Dauerdeifizit oder Tod) 2/1000

Ergebnisse – Zusammenfassung

  • Reduzierung der Chorea – 16/16 (100%)
  • Reduzierung der Muskelanspannung, Dystonie – 4/4 (100%)
  • Besserung der Dysarthrie – 12/16 (75%)
  • Besserung der Dysphalgie – 6/11 (54,5%)
  • Reduktion der Bewegungsstörungen – 6/11 (54,5%)
  • Bradykinesie – als SE bei 2 Kranken – Besserung nach LFS
  • Besserung der Lebensqualität 17/20 (85%)
  • Effekte der Stimulation halten sich während der 50-monatigen Beobachtung (in der Westphal-Variante ist die Korrektur der Einstellungen notwendig – HFS, LFS, Aktivierung vielen Kontakte)

Schlussfolgerungen

  • Die beidseitige GPi-GPe-Stimulation zu derselben Zeit ist eine sichere und effektive Methode der Behandlung der Chorea-Bewegungen in der frühen Phase der Huntington-Krankheit.
  • Es ist die Durchführung von prospektiven Studien mit einer Kontrollgruppe angesichts der optimalen Wahl des anatomischen Ziels, Timings der Therapie wie auch des Einflusses der Stimulation auf die kognitiven Störungen, Stimmung und kognitiven Fähigkeiten geplant.

Der Kern der Therapie mit Neurostimulation

Das zurzeit verwendete Gerät ähnelt dem Herzschrittmacher – besteht aus einer Batterie, die mit dem Generator von elektrischen Impulsen verbunden ist, einem Kabel sowie einer Elektrode. Das gesamte System wird subkutan (unter der Haut) implantiert: der Impulsgenerator wird in den meisten Fällen unterhalb des Schlüsselbeins implantiert und mithilfe einer Leitung mit der Stimulationselektrode verbunden, diese Elektrode wird chirurgisch im gewählten Hirnbereich implantiert. Hat die Operation beidseitige Effekte bewirken, so ist die Implantation der Elektroden beidseitig notwendig. Nach dem Einschalten der Stimulation modifiziert der fließende Strom umkehrbar die Aktivität des gereizten Feldes und führt zur Verbesserung der Leistungsfähigkeit beim Patienten. Die Funktion des Stimulators wird telemetrisch mithilfe eines Steuerelementes reguliert. Heutzutage sind auf dem Markt bereits solche Modelle verfügbar, die das Aufladen der Batterie unter der Verwendung der elektromagnetischen Induktion durch die Haut ermöglichen. Genau diese Art an Apparaten verwenden wir bei der operativen Therapie in unserem Krankenhaus.

Anfangs war diese Methode Patienten mit den schwersten Varianten der Krankheit gewidmet, Patienten, bei denen andere, weniger invasiven therapeutischen Maßnahmen erschöpft wurden. Heutzutage werden zu den Eingriffen oft jüngere Personen im früheren Erkrankungsstadium qualifiziert, denen die Stimulation höhere Vorteile sichern kann und sogar den Fortschritt der Krankheit Chorea Huntington verlangsamen kann.

Stimulator der Fa. Boston Scientific

Vercise Gevia

Für die Neurostimulation der tiefen Hirnstrukturen wird ein aufladbarer Stimulator des Typs Vercise Gevia verwendet:

  • Ungestörte Funktion sogar 25 Jahre lang ohne die Notwendigkeit des Batterieaustauschs
  • Niedriges Gewicht und kleine Maße des Apparates, der Patient fühlt sich nicht unwohl nach der Implantation
  • Die MR-Untersuchungen können durchgeführt werden
  • Induktionsladen je 1-3 Wochen
  • Kabellose Fernbedienung zur Überwachung der Arbeit des Apparates

Die Anwendung von Richtelektroden für die Elektrostimulation der tiefen Hirnstrukturen erlaubt auf:

  • die Minderung des Energieverbrauchs der Batterie des Stimulators
    • bei aufladbaren Stimulatoren verlängert sich die Arbeitszeit des Apparates zwischen den Ladeintervallen
    • bei nicht aufladbaren Stimulatoren verlängert sich die Arbeitszeit des Apparates bis zum Ersatz des Apparates
  • die Erhöhung der Effektivität der Elektrostimulation dank der gerichteten (im Sektor von 120°) Wirkung auf die gewählten Hirnstrukturen.

Wie verläuft die DBS-Operation:

Implantationsprozedur:

  • MRI-Untersuchung
  • Planung der Trajektorie der Implantation
  • Fixierung des stereotaktischen Rahmens
  • MRI-Bildfusion und Bestimmung der stereotaktischen Koordinaten
  • Vorbereitung des OP-Raumes
  • Patientenlage und Vorbereitung des OP-Feldes
  • Prüfung der korrekten Position des Rahmens auf dem Dummy
  • Hautschnitt, Schädelöffnung und Fixierung des Stimlock-Systems
  • Mikrorecording
  • Makrostimulation
  • Implantation der endgültigen Elektrode und Prüfung ihrer Lage
  • Implantation des Stimulators

 

Der Eingriff der Implantation der Elektroden wird in der Analgosedierung (nach der intravenösen Gabe von Beruhigungs- und Schmerzmitteln), nach der Fixierung des Patientenkopfes im speziellen stereotaktischen Rahmen (ein Gerät, das die präzise Einführung der Elektroden in das Hirn ermöglicht), auf welchen die Bilder aus der MRI-Untersuchung vom Tag der OP mit dem angelegten Rahmen geworfen werden, durchgeführt. Die auf diese Art und Weise gewonnene räumliche Visualisierung des Schädelinneren ermöglicht mithilfe einer Computersoftware auf die präzise Bestimmung des Ziels (am häufigsten Globus pallidus) und die Markierung eines sicheren Wegs für die Einführung der Elektroden (nach der geraden Linie aufgrund ihrer Form, um die Blutgefäße, Furchen und Kammer im Gehirn zu meiden).

  • Die Planung des Eingriffs erfolgt in Anlehnung an eine innovative Untersuchungsmethode des Patienten mit dem stereotaktischen Rahmen – ausschließlich in der MR-Bildgebung, was bedeutend die Präzision der Implantierung der Hirnelektroden bei maximalen Abweichen bis zu 0,3 mm vom Ziel erhöht.

Die Testelektroden (gewöhnlich 2, haar dünn) werden ins Hirn frontal, oberhalb der Haarlinie (damit die Haare später die Narben zudecken) durch die vorbereitete Trepanationsöffnung eingeführt. Die bioelektrische Aktivität der Globus pallidus, die im EEG zu sehen ist, bedeutet, dass das Ziel erreicht wurde. Nun wird die günstigste Stelle der Stimulation ausgewählt, was der Mitwirkung des Patienten bedarf (er folgt bestimmten Anweisungen, z.B. schließt und öffnet die Hand). Nach derer Bestimmung wird der Satz der Testelektroden herausgezogen und es wird die Endelektrode (Dauerelektrode) fixiert. Analog wird auch die Elektrode in der zweiten Großhirnhemisphäre implantiert).

  • Es besteht die Möglichkeit der Anwendung von Richtelektroden, die die sektorale (120°) Realisierung der Elektrostimulation ermöglichen, was ihre Effektivität erhöht.
  • Standardgemäß werden 8-Kontaktelektorden implantiert, welche ringsherum (360°) funktionieren und die Elektrostimulation verschiedener Gehirnschichten um 15,5 mm ermöglichen.

Eine weitere und schon die letzte Etappe der OP-Behandlung wird in allgemeiner Anästhesie in der liegenden Position durchgeführt (bisher saß der Patient). Es ist eine Etappe, wo der Neurochirurg die Elektrodenleitungen unter der Haut am Hals und Kopf in speziellen Führungen führt und diese mit der Batterie verbindet, welche subkutan subklavikular implantiert wird.

  • Zwecks der Verbesserung der Therapieeffekte wird während des stationären Aufenthaltes die perioperative Rehabilitation durchgeführt.
  • Die Ergebnisse des Eingriffs beurteilt man während einer kostenfreien postoperativen Kontrolle in ca. 1 Monat nach der Operation.

REHABILITATION IN DER BEHANDLUNG DER HUNTINGTON-KRANKHEIT

  • Die Patientenrehabilitation erfolgt in Anlehnung an die Empfehlungen aus der komplexen Aufsichtskontrolle sowie das individuelle Rehabilitationsprogramm
  • Das individuelle Rehabilitationsprogramm des Patienten findet im Rahmen von 2-3-wöchigen Turnussen unter der Beteiligung von Physiotherapeuten, Neurologopäden und Neuropsychologen.
  • Die Rehabilitation kann auf jeder Etappe der Behandlung der Krankheit insbesondere nach DBS angepasst werden.
  • Während der Rehabilitation wird der Patient im Hotel in der Nähe des Krankenhauses untergebracht, wo er in einem Zimmer mit einer Begleitperson wohnen kann.

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